医学标书范文3

2025-06-01 0 0 127KB 16 页 10玖币

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河南省科技攻关计划项目

申请书

姓名： JiangDongbao

项目名称： FGFR4

表达对结直肠癌细胞株生物学行

为的影响及作用机制的研究

单位：郑州大学

联系电话：

填报说明

请根据自己的专业及研究方向，针对某具体临床问题，结合所学习临床科研方法的

一种或几种写出一份科研设计。完成后，文件以个人姓名命名，发至：

1736601711@qq.com。考核成绩依设计书优略评定。截至日期 2013 年11 月8日。

一、项目的立项依据和意义（说明国内外相关领域技术发展水平和趋势等）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床最常

见的恶性肿瘤之一。我国每年结直肠癌新发病例超过 25 万，死亡病例约 14 万，新发与死

亡病例均占全世界同期结直肠癌病例的 20%[1]。局部进展期结直肠癌 5年癌症相关生存率

为70%，而发生远处转移的晚期结直肠癌 5年生存率仅为 12%，且生活质量低。目前结直

肠癌新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗方案很多，如 ECF、DCF、奥沙利铂+氟尿嘧啶、顺铂+

氟尿嘧啶等，但其最核心的药物是氟尿嘧啶，在此基础上联合其他化疗药物。近年来，靶

向药物在结直肠癌治疗领域的研究和应用成为一大热点，作用于 EGFR 的爱必妥、作用于

VEGF 的贝伐单抗、针对 Her-2 的赫赛汀等已进入胃癌治疗的临床实验中。

成纤维生长因子受体（FGFRs）是一个多基因家族,属免疫球蛋白基因超家族成员,是

分布在多种细胞上的膜蛋白，FGFR 家族成员有 FGFR1、FGFR2、FGFR3 以及 FGFR4。它们

的特点是在胞膜外含有3个免疫球蛋白样结构域，一个疏水的跨膜结构，胞浆内含有两个

呈串联结构的酪氨酸激酶功能区。FGFR1～3在体内是广泛分布的,而FGFR4 主要在发育早

期大量表达,而且主要分布在视网膜和肾脏。编码 FGFR4 蛋白的 FGFR4 基因位于 5号染色

体，5q35.1-qter，基因编号为2264。FGFR4 蛋白是一类具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸

激酶受体中的一种,在胚胎发育、组织修复和血管形成等进程中起着十分重要的作用[2,3]。但

FGFR4 在恶性肿瘤中的研究相对较少，Pubmed 检索该分子在胃癌中的研究仅见几篇报

道，而且研究尚不深入。但有学者认为，FGFR 家族是在恶性肿瘤诊治方面是一个新兴的

领域，有广阔的应用前景[4]。

FGFR4在常见的恶性肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、横纹肌肉瘤及肾细胞癌中均呈高表达[5-

7]。Meijer D 等报道FGFR4表达是复发性乳腺癌患者的独立的预后因素[8]；Milano等研究亦

认为FGFR4可以预测三苯氧胺治疗乳腺癌的疗效[9]。Gowardhan等[10] 研究报道，与良性增

生相比，FGFR4在前列腺癌中的表达显著上调；FGFR4的表达与Gleason评分相关；生存

分析显示，FGFR4过表达与较差的预后相关，无病生存期缩短。Ho HK等对57对肝细胞肝

癌组织及对应的正常组织进行real time PCR定量检测FGFR4在mRNA水平的表达，统计结

果显示，FGFR4的表达与患者的主要临床病理资料无相关性，可能是由于样本量较小

[11]。Streit 等[12]通过免疫组化技术对137例恶性黑色素瘤组织标本进行FGFR4蛋白水平表达

进行检测，结果显示，FGFR4在恶性黑色素瘤组织标本中的表达率为45%，FGFR4的表达

与肿瘤临床分期、微溃疡形成、原发灶的数目、总生存期及无病生存期均有明显相关性，作

者认为FGFR4蛋白的表达可作为恶性黑色素瘤进展的潜在指标。

自2002 年，Bange 等[13]发现了 FGFR4 Gly388Arg 这一胚系多态性后，该SNP 现已成为

了一个研究的热点。该SNP 是位于 FGFR4 第9外显子388 密码子上，碱基G转变为A，导

致了 FGFR4 的氨基酸序列发生了变化，即388 位氨基酸由甘氨酸转变为精氨酸，该位点

位于 FGFR4 的高度保守序列中。

据报道，FGFR4 Arg388 基因型并不影响肿瘤的发生过程，因为在乳腺癌患者及正常对

照中，该SNP 在两组中的分布比例大致相同，FGFR4 Arg388 基因型均占 50%左右。但在

淋巴结阳性的乳腺癌患者中，FGFR4 Arg388 基因型与更短的无病生存期和总生存期有关

[14]。有报道显示，携带有Arg388 等位基因的肺癌患者肿瘤发病年龄更早，差的临床分期的

比例更高，生存期更短，所以 FGFR4 Gly388Arg 可能预测肺癌的预后[15]。这些发现强调了

该SNP 位点具有临床意义，这一推断已在头颈部癌、前列腺癌、肺癌等恶性肿瘤中得以证

实[3, 16-18]。当然也有一些文献认为该SNP 无预后价值。近来，一项随机的 II 期实验研究

中，257 例T2-4/N0-2/M0 原发性乳腺癌患者接受了阿霉素和环磷酰胺（AC）或阿霉素和

培美曲唑（AP），序贯多西他赛（Doc）作为新辅助化疗，多因素分析显示，FGFR4

Arg388 是AC-Doc 作为乳腺癌患者新辅助治疗方案病理性完全缓解的独立预后因素

[19]。Sugiyama 等发现了 MT1-MMP/FGFR4 这个复合物，其中 FGFR4 R388 等位基因可通过

减少溶酶体对 MT1-MMP 的降解而增加对胶原蛋白的侵袭；通过siRNA 下调 MT1-MMP

或FGFR4-R388 均可阻止细胞侵袭和生长[20]。近来一项 meta 分析显示，FGFR4 Gly388Arg

多态性与前列腺癌的进展相关，可作为前列腺癌的进展的一个分子标记[21]。

在目前发现的20 余种成纤维生长因子（FGF）中，能与FGFR4 结合的生长因子有

FGF1, 2, 4, 6, 8, 9, 16, 17, 18 和 19。其中只有FGF19 仅对 FGFR4 特异性结合[22]。且无论有无

β-Klotho 存在，FGF19 均可与FGFR4 结合而引起后续的生物学效应[23]。FGFR4 的激活是

FGF19 促进肝细胞增殖，诱导肝癌形成的机制[24]

FGFR4 在在结直肠癌中的研究甚少，故而本课题重点探讨了 FGFR4 的表达对结直肠癌

细胞株的生物学行为的影响及作用机制。本研究为了解 FGFR4 对结直肠癌细胞株生物学特

性的影响，进行了体外功能实验，通过慢病毒转染技术下调 FGFR4 的表达，然后进行了

一系列功能实验，包括增殖实验、克隆实验、侵袭实验、划痕实验、流式细胞仪检测细胞的

凋亡和细胞周期的变化，western blot 检测凋亡及细胞周期相关蛋白在干扰前后的变化，初

步探讨 FGFR4 影响结直肠癌细胞株生物学行为的机制。

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apoptosis   and   alpha-fetoprotein   secretion   during   hepatocellular   carcinoma   progression   and
represents a potential target for therapeutic intervention. J Hepatol. 2009;50:118-27. 
12. Streit S, Mestel DS, Schmidt M, FGFR4 Arg388 allele correlates with tumour thickness and
FGFR4 protein expression with survival of melanoma patients.Br J Cancer. 2006;94:1879-86.
3

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河南省科技攻关计划项目申请书姓名：JiangDongbao项目名称：FGFR4表达对结直肠癌细胞株生物学行为的影响及作用机制的研究单位：郑州大学联系电话：填报说明请根据自己的专业及研究方向，针对某具体临床问题，结合所学习临床科研方法的一种或几种写出一份科研设计。完成后，文件以个人姓名命名，发至：1736601711@qq.com。考核成绩依设计书优略评定。截至日期2013年11月8日。一、项目的立项依据和意义（说明国内外相关领域技术发展水平和趋势等）结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床最常见的恶性肿瘤之一。我国每年结直肠癌新发病例超过25...

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